feddd

Kan virus gøre os fede?

Bedøm artiklen:
1 stjerne2 stjerner3 stjerner4 stjerner5 stjerner
Skrevet af

Du skal bare spise mindre og motionere mere, hvis du vil tabe dig”. “Vær’ i energiunderskud, og fedtet forsvinder”. Vi hører igen og igen, at fedme blot handler om energibalance, dvs. kalorier ind vs. kalorier ud, og det er skam også korrekt. Fysikkens termodynamik holder. Problemet er bare, at det ikke rigtig giver en forståelse af de bagvedliggende mekanismer og årsag-virkningsforholdet; altså hvorfor folk overspiser og om overspisning er årsagen til fedme eller blot en virkning deraf? (1).

Mange af jer som træner deler den snævre forståelse for kropsvægt og fedme, og det er helt fint. I mestrer let at jonglere med kalorieindtaget, således at I enten ligger i et moderat energioverskud eller energiunderskud alt afhængig af årstiden og en eventuel konkurrence. Men det er slet ikke lige let for alle. Nogle mennesker er vitterligt fanget af fedmens onde greb, og i disse tilfælde er det altså ikke deres egen skyld (2 – 6).

Den handler om de små partikler og organismer, som vi ikke kan se med det blotte øje, men som betyder så enormt meget for vores sundhedstilstand. Disse er selvfølgelig virus og bakterier.

Jeg vil i denne artikel gerne udvide jeres horisont og fortælle en anderledes historie om fedme. Den handler om de små partikler og organismer, som vi ikke kan se med det blotte øje, men som betyder så enormt meget for vores sundhedstilstand. Disse er selvfølgelig virus og bakterier.

Vi er dybt afhængige af de apatogene (ikke-sygdomsfremkaldende) bakterier på vores hud og i vores tarmsystem. De beskytter os, fordøjer de kostfibre, vi indtager, og producerer vitaminer. De patogene bakterier, derimod, gør os syge, og det samme gælder virus. Virus inficerer os og forårsager influenza, skoldkopper, sexsygdomme og andet skidt. Men hvad med fedme? Kan denne tilstand også forårsages af mikroorganismer? Det er der efterhånden mere og mere der tyder på (1, 7, 8). F.eks. man har observeret, at en parasitinfektion kan medføre en unormal ophobning af fedt hos fluer (9). Forskerne har døbt fedme der forårsages af infektioner ”Infectobesity” (10), og mere præcist kunne man betegne fedme forårsaget af bakterier og virus for hhv. bacteriobesity og virobesity. Artiklen her vil kun beskæftige sig med virobesity, for som vi skal se, så ser visse virustyper rent faktisk ud til at være involveret i fedmeproblematikken.

“The nearly simultaneous increase in the prevalence of obesity in most countries of the world is difficult to explain by changes in food intake and exercise alone, and suggests that adenoviruses could have contributed. The role of adenoviruses in the worldwide epidemic of obesity is a critical question that demands additional research” (11).

Virussens onde ansigt

Virus kan hverken betegnes som dødt eller levende, men er blot en samling inaktive molekyler; lidt arvemateriale omgivet af en proteinskal der, når de inficerer en celle, indsætter arvematerialet i cellens eget DNA, således at virussen aktiveres. Virus sparker døren til cockpittet op, bagbinder piloterne og sætter sig til derefter godt til rette i kaptajnens sæde med et fast greb om roret. Virus hijacker altså cellens kontrolcenter, cellekernen, og overtager styringen med cellens stofskifte. På uhyggelig vis omdannes den raske celle til én stor og modbydelig virusproducerende maskine, og produktionen af virus fortsættes ufortrødent indtil de mange nydannede viruspartikler skaber så stort et tryk inde i cellen, at cellemembranen brister. Viruspartiklerne spredes dernæst til vævets omkringliggende raske celler, som nu også vil blive inficerede og dræbt, hvis ikke immunsystemet kommer til dem undsætning. Er immunsystemet ikke velforberedt og oppe i gear, kan det desværre gå grueligt galt.

virusfed

En influenzavirus var i det forrige århundrede årsag til den hidtil største menneskelige katastrofe, den spanske syge. I Peter Lund Madsens bog om hjernen, ”Dr. Zukaroffs Testamente”, kan du finde en væmmelig beskrivelse af, hvad der præcist skete for knap 100 år siden, og hvordan lægevidenskaben magtesløs kunne observere naturens gang. Her er et lille uddrag fra bogen (12):

… Alt bryder sammen. Afkræftede mennesker ligger hjælpeløse i deres senge klos op ad blåsorte lig. Bedemanden kommer ikke, lægen kommer ikke, og ligene hober sig op. Ingen ved præcis, hvad det er, og ingen ved, hvornår det holder op. Tre måneder varer det. I september, oktober og november 1918 holdes hele menneskeheden i et jerngreb af den frygtelige sygdom, og op mod 50 millioner mennesker dør.”

Fugle- og svineinfluenza har indenfor de sidste år skabt massiv frygt og medieomtale, og vi kan kun gisne om, hvor galt det vil gå, næste gang en almindelig influenzavirus muterer og forvandler sig til et af naturens mest effektive masseødelæggelsesvåben. Et bud fra Hollywood finder du i filmen ”Contagion”.

Virus gør dyr fede

Omend fedme og dens følgesygdomme ikke udvikler sig lige så dramatisk som en dødelig influenza, så viser tallene for den globale fedmeepidemi alligevel, at der er tale om en af de helt store dræbere (7, 13). Hvis ikke der gøres noget effektivt, vil 8 ud af 10 amerikanere enten være overvægtige (BMI > 25) eller fede (BMI > 30) i år 2030 (14). Det er absurd.

Fedmen har flere årsager. Forkert kost og manglende motion er blot to af dem. Andre årsager finder man f.eks. i hjernen, i kroppens hormonproducerende kirtler, i miljøet og så selvfølgelig i arvemassen (vores gener) (3). Omend det er spekulativt, så ligner den globale spredning af fedme til forveksling spredningen af en infektionssygdom (8). Men er der er en sandhed i dette? Kan en del af fedmeepidemien forklares ved virale infektioner? Det virker måske som en skrup skør idé, og da Infectobesity første gang blev introduceret som en mulig medvirkende årsag til fedme, blev hypotesen skam også mødt med skepsis af den etablerede fagkundskab (15). Det er dog vigtigt at huske på, at tidligere videnskabelige hypoteser, der til at starte med virkede helt ude i hampen, senere viste sig at være spot on. Eksempler på dette kender man fra både opdagelsen af prionerne, som forårsager kogalskab og Creutzfeldt-Jakob sygdom samt bakterien Heliobactor pylori, der kan forårsage mavesår. Ligesom det er tilfældet ved fedme, så mente man i mange år, at mavesår skyldtes en forkert livsstil (16). Både Stanley Prusiner samt Barry Marshall og John Robin Warren som beviste, at disse sygdomme var infektionssygdomme, blev i starten ikke taget seriøst af deres kollegaer. Senere blev de dog tildelt Nobelprisen i medicin/fysiologi for deres pionerarbejde.

Det første bevis på, at virus kan forårsage fedme kom i 1982, da forskere fra Rockefeller Universitet i New York offentliggjorde opsigtsvækkende resultater i et af de mest velansete videnskabelige tidsskrifter, Science. Forskerne injicerede Canine Distemper Virus (CDV) i hjernen på mus, og 6 – 8 uger senere havde musene udviklet fedme, idet de vejede næsten dobbelt så meget som kontrolmusene (17).

I de efterfølgende år blev fundet bekræftet af flere andre forskergrupper, og man fik samtidig et indblik i de bagvedliggende mekanismer. Virussen ophober sig i den del af hjernen der kaldes hypothalamus og som bl.a. regulerer vores appetit og energiforbrug (18 – 20). Ved at sætte leptinreceptoren ud af funktion medfører CDV, at hormonet leptin, der produceres i vores fedtvæv, ikke længere kan give hjernen besked om, at kroppen er i energioverskud. Musenes centrale regulering af appetit og energistofskifte fucker up og fedtcellerne i både leveren og fedtvævet begynder at dele sig og ophobe mere fedt (21, 22). At virus kan ødelægge områder i hjernen, der regulerer appetit og energibalance, var dog ikke et nyt fund. I vinteren 1916 – 1917 oplevede man netop en virus, der angreb sådanne dele af hjernen (16).virusfed4

I 1983 gør forskerne endnu et vigtigt fund. Det viser sig, at kyllingefostre inficeret med Rous-associated virus type 7, RAV-7, ikke udvikler sig til helt raske kyllinger. De er tydeligvis syge. Kyllingernes vækst er meget ringe og de viser sig at have fedtophobninger i leveren og i bugen (23, 24).

Antallet af patogener, i stand til at forårsage fedme hos dyr, stiger stille og roligt i løbet af de kommende år. Det rapporteres, at mus også kan blive fede som følge af en scrapielignende infektion (25 – 27) samt ved infektion med adenovirussen Ad-5 (28), at Borna Disease Virus, BDV, kan gøre rotter fede (10) samt at adenovirus-37 giver bugfedme hos kyllinger (11). Indikationer af, at virus også kan forårsage fedme hos mennesker mangler imidlertidigt. I 1992 opdager man dog, at kyllinger inficeret med virussen SMAM-1 udvikler unormalt store fedtdepoter i maveregionen (29), og på mennesker vises det, at personer inficeret med SMAM-1 vejer mere og har højere BMI end ikke-inficerede personer. Man kan endda, ved at sprøjte blod fra SMAM-1-inficerede mennesker ind i kyllingeforstre, påvise, at fostrene udvikler sig til kyllinger med netop de karakteristiske fedtophobninger i bugen (30). Forskernes egen konklusion lyder således:

”… the results of this study provide the first evidence that virus infections might be linked to obesity in humans.”

SMAM-1 bliver dog hurtigt lagt i skuffen igen og i stedet er det den humane adenovirus, Ad-36, der pludseligt viser sig som værende fedende. I 2000 ses det for første gang, at Ad-36 kan forårsage bugfedme hos dyr. Ad-36 gør, i modsætning til CDV, ikke skade på hypothalamus i hjernen og i stedet detekteres virussen i dyrenes fedtvæv (31). Indenfor mikrobiologien opererer man med de såkaldte Koch’s postulater fremsat af den tyske læge Robert Koch, en af 1800-tallets helt store medicinske helte og grundlæggeren af den moderne bakteriologi. Et af disse postulater opfyldes af Ad-36, idet virussen spredes fra inficerede til raske kyllinger i samme bur samt via inficeret blod (32). Sidenhen er den fedmeforårsagende effekt af Ad-36 blevet bekræftet på både aber (33) og rotter (34, 35).

Der er altså ikke nogen tvivl om, at patogener og virus kan forårsage vægtøgning og især bugfedme hos dyr, og flere af de nævnte forskningsresultater blev dengang modtaget med respekt af det videnskabelige miljø (36). Hos os mennesker er evidensen derimod ikke så stærk, hvilket skyldes, at det ville være uetisk, at inficere forsøgspersoner med en virus. Der er dog en del befolkningsundersøgelser der viser, at personer med  antistoffer mod Ad-36 i blodet vejer mere end personer uden Ad-36-antistoffer. Dette antyder, at Ad-36 muligvis er en medvirkende årsag til fedmeepidemien.

Ad-36 øger risikoen for fedme hos mennesker

Ad-36 blev første gang isoleret fra en 6-årig pige i 1978 (37), pudsigt nok på omtrent samme tidspunkt som starten på den globale fedmeepidemi. Et andet pudsigt sammentræf er, at antallet af Ad-36-inficerede i Sverige steg fra 0,7 % i 1992 – 1998 til 15 – 20 % i 2002 – 2009 (38). Stigningen var parallel med stigningen i antallet af fede. Du kan selv spekulere i, om det er en tilfældighed eller ej.

I 2010 finder man Ad-36 virus i fedtvævet hos en 62-årig mand med massive fedtophobninger i bug og brystkasse (39), og dette er blot ét eksempel på sammenfald mellem fedme og Ad-36-infektion. Vha. såkaldte retrospektive (tilbageskuende) studier har forskerne kunnet studere sammenhængen mellem overvægt og Ad-36-infektion. Disse studier er ikke de bedste der findes, men det er den type studier der indtil videre er flest af. Størstedelen af studierne viser, at personer med Ad-36-infektion vejer mere samt har højere BMI og talje-hofte-ratio end ikke-inficerede personer (10, 38, 40 – 50). Den måske stærkeste indikation af, at Ad-36 er fedende finder vi et tvillingestudie. Ved at sammenligne 28 tvillingepar, hvor kun den ene tvilling var inficeret med Ad-36, fandt forskerne, at de Ad-36-inficerede har en anelse højere BMI og fedtprocent end deres bror/søster. Tre studier har dog ikke kunnet bekræfte sammenhængen mellem Ad-36 og fedme (51 – 53). Det ene af disse er dog en meget lille undersøgelse og de to andre har begge været kritiseret for laboratorietekniske og designmæssige fejlkilder (7, 54, 55). Når man lægger alle de nævnte undersøgelser sammen og laver statistiske analyser på dem (meta-analyser), så viser det sig, at sammenhængen er reel nok. Ad-36 øger risikoen for overvægt og fedme (56, 57).

virusfed5

De fremadskuende (prospektive) studier er stærkere i deres design end de tilbageskuende undersøgelser, og det er disse typer af forsøg, der skal til, før vi kan begynde at tale om en decideret årsagssammenhæng, dvs. at Ad-36 forårsager fedme (58). Indtil videre er det svært at vide, om Ad-36 gør os tykke eller om tykke mennesker blot har lettere ved at blive inficeret med Ad-36 (59). Begge muligheder kan forklare den fundne sammenhæng.

Nikhil Dhurandhar, der i 2001 introducerede begrebet Infectobesity, har foreslået, at man udfører et forsøg, hvor man i en årrække følger en stor gruppe mennesker (en kohorte). Ved forsøgets begyndelse bliver alle målt og vejet og der udtages blodprøver som analyseres for Ad-36. Efter nogle år følger man op og samme procedurer gentages. Til sidst, efter endnu en årrække, foretages de sidste målinger. Man vil således have 3 grupper at sammenligne. Gruppe 1, der fra starten var inficerede med Ad-36, gruppe 2, der undervejs blev inficerede samt gruppe 3, der ikke var eller blev inficerede med Ad-36. For at bekræfte hypotesen må gruppe 1 veje mere end gruppe 3, men vigtigere er det, at gruppe 2 vejer mere til slut end ved målingerne halvvejs inde i forsøget. Sådan et studie vil markant kunne styrke evidensen, nu hvor vi altså ikke kan tillade os, at inficere mennesker i videnskabens navn. Desværre findes studiet ikke endnu, men der er dog en anden fremadskuende undersøgelse som understøtter teorien om, at Ad-36, i visse tilfælde, medvirker til udvikling af fedme (60). Dertil kommer, at man i et klinisk vægttabsforsøg fandt, at AD-36-inficerede børn havde en anelse sværere ved at tabe sig end de ikke-inficerede rollinger (61).Det kunne altså tyde på, at Ad-36, på en eller anden måde, gør fedtceller modvillige overfor et vægttab. Dette leder os videre til de molekylære effekter som Ad-36 har på vores fedt- og muskelceller.

Ad-36 giver fedtcellerne vokseværk

Ved at inficere fedt- og muskelceller med Ad-36 kan forskerne analysere, hvilke processer der hhv. op- og nedreguleres inde i cellen, og der er efterhånden ved at tegne sig et nogenlunde klart billede af, hvad der præcist foregår (62). Forskerne kan altså til en vis grad redegøre for, hvorfor Ad-36 medfører fedme samt beskrive hvilke molekyler der reagerer samt hvilke signalveje, der er i brug. Når humane stamceller inficeres med Ad-36, medfører det, at der tændes for de gener, der er involveret i adipogenesen (dvs. dannelsen af nye fedtceller). Stamcellerne omdanner sig derfor til modne fedtceller (35, 63 – 67), som er i stand til at lagre overskydende energi i form af fedt. Ad-36 virker også direkte på fedtcellerne ved at få dem til at suge mere fedt og glukose til sig, således at fedtcellerne vokser sig større (63, 66, 68 – 70). Samme effekt ses også ved adenovirus-31 og adenovirus-37 (11). Muskelceller reagerer også på Ad-36-infektion ved at øge deres glukoseoptagelse, tænde for gener der regulerer fedtlagringen samt ved at sænke fedtforbrændingen. Dette medfører, ligesom i fedtcellerne, at der ophobes fedt inde i muskelcellerne (71).

virusfed2

Ved at slå bestemte gener ud har man påvist, at Ad-36 øger fedtcellernes udskillelse af proinflammatoriske stoffer samt gør fedtvævet betændt (72), og netop dette ser ud til at være én af de medvirkende faktorer til fedtcellernes vækst (73). I den forbindelse er det interessant, at et ekstrakt fra morbær har vist sig at kunne hæmme både vækst og inflammation i fedtvævet hos Ad-36-inficerede mus (74). Andre mulige forklaringer på Ad-36’s fedende virkning er fedtcellernes lavere udskillelse af leptin (det føromtalte hormon, der fortæller hjernen, at kroppen er i energioverskud) (70), et lavere indhold i hjernen af stoffer der styrer fedt- og kulhydratomsætningen (35) samt ophobning af frie radikaler og oxidativt stress (14). Der er altså stadig en del ubesvarede spørgsmål, men som du også kan se, så er mange af puslespillets brikker allerede på plads.

Kan vi vaccinere imod fedme?

Denne tanke er interessant, og igangværende forskning tester bl.a. en vaccine mod diabetes. På mus har man med lovende resultater vaccineret mod sulthormonet ghrelin (75), hvorfor det muligvis kan lade sig gøre, at forebygge fedme vha. vaccination. En vaccine rettet mod Ad-36 er allerede på tegnebrættet. Forskerne har kortlagt generne hos Ad-36 (76) og vist, at de er relativt stabile (dvs. at de ikke muterer med lynets hast) (77).  Dette er en klar fordel, når man skal udvikle vacciner.

virusfed1

I marts måned blev resultaterne fra det første museforsøg offentliggjort, og de viste, at de vaccinerede mus både vejede mindre og var mindre fede 14 uger efter infektion, samt at vaccinen også mindskede betændelsestilstanden i musenes fedtvæv (78).

Richard Atkinson og Nikhil Dhurandhar, der er de 2 førende forskere i feltet, har desuden oprettet et biotek-firma med det formål at teste folkets blod for tilstedeværelse af Ad-36. De mener, at en sådan test bør foretages på højde med blodprøver for forhøjet kolesterol etc. (36), men de har selvfølgelig også økonomiske interesser i foretagendet. Hvis store studier i fremtiden bekræfter, at Ad-36 kan gøre os fede, så er det dog ikke utænkeligt, at Ad-36-testning en dag bliver en del af standardproduceren for blodprøveanalyserne på hospitalernes biokemiske afdelinger.

Har Ad-36 et medicinsk potentiale?

Ad-36 ser ud til at sænke blodets indhold af fedt og kolesterol (79), men det er i forbindelse med sukkersyge, at der er det største potentiale.

På trods af den fedende effekt som Ad-36 har på dyr, så viser data også, at der muligvis er et medicinsk potentiale gemt i virussen. Ad-36 ser ud til at sænke blodets indhold af fedt og kolesterol (79), men det er i forbindelse med sukkersyge, at der er det største potentiale. Som beskrevet ovenfor, har man i petriskåle observeret, at Ad-36 øger optaget af glukose i både fedt- og muskelceller (80).

These findings may provide impetus to exploit the role of Ad-36 proteins as novel therapeutic targets for improving glucose handling.” (81).

Hvis der er en effekt at hente, betyder det, at Ad-36-inficerede dyr må have lavere blodsukker, lavere insulin og en sundere blodsukkerregulering end de ikke-inficerede dyr. Er dette tilfældet? Ja, Ad-36-infektion gavner både diabetiske rotter og mus (35, 60, 82), og hos mennesker, diabetespatienter inklusiv, er Ad-36-infektion associeret med et lavere fastende blodsukkerniveau, en bedre langtidsregulering af blodsukkeret (68) samt en højere insulinfølsomhed (42, 50, 82). Der er dog også studier, som ikke finder denne association (38, 41, 45, 49, 57). På det molekylære niveau er en del af mekanismerne bag de antidiabetiske effekter kortlagt. Et helt nye studie foreslår, at effekten skyldes en omprogrammering af fedt- og muskelcellens stofskifte, således at det optagne glukose i højere grad omdannes til nukleotider i stedet for energi. Nukleotiderne er byggestenene i virussens arvemateriale og er altså nødvendige for, at virussen kan formere sig (83, 84). Hvis medicinalindustrien lader sig inspirere af Ad-36 (85 – 87), resulterer det muligvis i et nyt medikament mod diabetes:

“The long-term goal of this study is not to recommend Ad36 infection for improving metabolic profile but to use it as a tool and exploit its properties to develop more effective strategies for managing hyperglycemia.” (82).

Afslutning

Det er veletableret, at dyr kan blive fede som følge af en virusinfektion, og umiddelbart virker det besynderligt, hvis dette ikke også, i visse tilfælde, skulle gælde os mennesker. Befolkningsundersøgelserne antyder, at vi mennesker ikke går fri og de molekylærbiologiske fund taler deres tydelige sprog, idet både Ad-31, Ad-36 og Ad-37 får fedt- og muskelceller til at ophobe ekstra fedt. Vi mangler dog stadig det prospektive studie omtalt af Nikhil Dhurandhar, og det endelige svar får vi nok aldrig. Med mindre altså at en obskur bøllestat uden videnskabsetiske komitéer fremavler et par skrupelløse doktorer, der vil injicere Ad-36 i en håndfuld lovløse indbyggere og således gennemføre det randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg der kræves.

Jeg vil slutte artiklen af med et citat fra den danske fedmeforsker, Thorkild I. A. Sørensen. Citatet er en del af den samlede konklusion på en stor videnskabelig fedmekonference afholdt for to år siden i Prag (1):

… it is time to reevaluate our basic understanding of the causes and metabolic consequences of obesity. The contention that obesity results from too much food and too little exercise must be challenged, because the emerging and available evidence indicates the presence of other contributing factors.” 

Litteratur

Hvis du selv vil dykke ned i emnet, kan du starte med nogle af de nedenstående videnskabelige oversigtartikler. De tre øverste markeret med stjerne er frit tilgængelige for alle, mens de resterende kræver, at du slår et smut forbi biblioteket. Hvis du bor i Århus eller København, kan du nemt hente dem på hhv. Statsbiblioteket og det Kongelige Bibliotek.

Forslag til egen læsning

  • * Dhurandhar NV: Infectobesity: Obesity of Infectious Origin, J Nutr, 131(10): 2794 – 2797, 2001.
  • * Greenway F: Virus-induced obesity, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 290: R188 – R189, 2006.
  • * Wang CM & Kaltenboeck B: Exacerbation of chronic inflammatory diseases by infectious agents: Fact or fiction?, World J Diabetes, 1(2): 27 – 35, 2010.
  • Dhurandhar NV: Contribution of Pathogens in Human Obesity, Drug News and Perspectives, 17(5): 307 – 13, 2004.
  • Esposito S et al: Adenovirus 36 infection and obesity, Journal of clinical virology, 55: 95 – 100, 2012.
  • Esposito S et al: Is there a link between infection due to adenovirus 36 and childhood obesity?, Pediatric Infect Dis J, 31(11): 1184 – 6, 2012.
  • Van Ginneken V et al: Infectobesity: viral infections (especially with human adenovirus-36: Ad-36 may be a cause of obesity), Med Hypothesis, 72(4): 38 3- 8, 2009.
  • Atkinson, RL: Viruses as an etiology of obesity, Mayo Clin Proc, 82(10): 1192 – 8, 2007.
  • Vasilakopoulou, A. & le Roux, CW: Could a virus contribute to weight gain?, Int J Obes (Lond), 31(9): 1350 – 6, 2007.
  • Atkinson RL: Could viruses contribute to the worldwide epidemic of obesity?, Int J Pediatric Obes, 3 suppl 1: 37 – 43, 2008.
  • Atkinson RL: Human adenovirus-36 and childhood obesity, Int J Pediatric Obes, 6 suppl 1: 2 – 6, 2011.
  • Miltra AK & Clarke K: Viral obesity: fact or fiction?, Obes Rev, 11(4): 289 – 96, 2010.

Referencer:

  1. Dhurandhar NV et al: Harnessing the beneficial properties of adipogenic microbes for improving human health, Obesity Reviews, 19: 721 – 735, 2013.
  2. Loos RJF & Bouchard C: FTO: the first gene contributing to common forms of human obesity, Obesity Reviews, 9: 246 – 250, 2008
  3. McAllister EJ et al: Ten putative contributors to the obesity epidemic, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 49: 868 – 913, 2009.
  4. Montague CT et al: Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans, Nature, 26 June, 1997.
  5. O’Rahilly S & Farooqi IS: Human obesity as a heritable disorder of the central control of energy balance, International Journal of Obesity, 32: S55 – S61, 2008.
  6. Friedman J: War on obesity, not the obese, Science, 7 February, 2003.
  7. Dhurandhar NV: A framework for identification of infections that contribute to human obesity, Lancet Infect Dis, 11: 963 – 969, 2011.
  8. von Scholten BJ et al: Aetiological factors behind adipose tissue inflammation: an unexplored research area, Public Health Nutr, 1 – 9, 2012.
  9. Schilder RJ & Marden JH: Metabolic syndrome and obesity in an insect, PNAS, 103: 18805 – 18809, 2006.
  10. Dhurandhar NV: Infectobesity: Obesity of Infectious Origin, J Nutr, 131(10): 2794 – 2797, 2001.
  11. Whigham LD et al: Adipogenic potential of multiple human adenoviruses in vivo and in vitro animals, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 290: R190 – R194, 2006.
  12. Madsen PL: Dr. Zukaroffs testamente, Gyldendal, 2013.
  13. Falagas ME & Kompoti M: Obesity and infection, Lancet Infect Dis, 6: 438 – 446, 2006.
  14. Waye MM: New insights into how adenovirus might lead to obesity; An oxidative stress theory, Free Radic Res, 45: 880 – 887, 2011.
  15. Astrup A et al: Is obesity contagious? Int J Obes Relat Metab Disord, 22: 375 – 6, 1998.
  16. Vasilakopoulou A & le Roux CW: Could a virus contribute to weight gain?, Int J Obes (Lond), 31(9): 1350 – 6, 2007.
  17. Lyons MJ et al: A virally induced obesity syndrome in mice, Science, 216: 82 – 85, 1982.
  18. Nagashima K et al: Virus-induced obesity in mice: association with a hypothalamic lesion, J Neuropathol Exp Neurol, 51: 101 – 9, 1992 (Abstract).
  19. Bernard A et al: Brain structures selectively targeted by canine distemper virus in a mouse model infection, J Neuropathol Exp Neurol, 52: 471 – 80, 1993 (Abstract).
  20. Bernard A et al: Localization of viral proteins and RNA in hypothalamus of mice infected by canine distemper virus, Virology, 313: 545 – 51, 1991 (Abstract).
  21. Bernard A et al: Hyperinsulinemia induced by canine distemper virus infection of mice and its correlation with the appearance of obesity, Comp Biochem Physiol B, 91: 691 – 6, 1988.
  22. Bernard A et al: Alteration of the leptin network in late morbid obesity induced in mice by brain infection with canine distemper virus, J Virol, 73: 7317 – 7327, 1999.
  23. Carter JK et al: Rous-associated virus type 7 induces a syndrome in chickens characterized by stunting and obesity, Infect Immun, 39: 410 – 422, 1983.
  24. Carter JK et al: Influence of diet on a retrovirus induced obesity and stunting syndrome, Avian Dis, 27: 317 – 322, 1983.
  25. Carp RI et al: Analysis of the incubation periods, induction of obesity and histopathological changes in senescence-prone and senescence-resistant mice infected with various scrapie strains, J Gen Virol, 79: 2863 – 2869, 1998.
  26. Kim YS et al: Scrapie-induced obesity in mice. Journal of Infectious Diseases, 156: 402 – 405, 1987.
  27. Kim YS et al: Adrenal involvement in scrapie-induced obesity, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 189: 21 – 27, 1988.
  28. So PW et al: Adiposity induced by adenovirus 5 inoculation, Int J Obes Relat Metab Disord, 29: 603 – 606, 2005.
  29. Dhurandhar NV et al: Effect of adenovirus infection on adiposity in chicken, Vet Microbiol, 31: 101 – 107, 1992.
  30. Dhurandhar NV et al: Association of adenovirus infection with human obesity, Obes Res, 5: 464 – 469, 1997.
  31. Dhurandhar NV et al: Increased adiposity in animals due to a human virus, Int J Obes Relat Metab Disord, 24(8): 989 – 996, 2000.
  32. Dhurandhar NV et al: Transmisibility of adenovirus-induced adiposity in a chicken model, Int J Obes, 25: 990 – 996, 2001.
  33. Dhurandhar NV et al: Human adenovirus Ad-36 promotes weight gain in male rhesus and marmoset monkeys, J Nutr, 132(10): 3155 – 3160, 2002.
  34. Pasarica M et al: Acute effect of infection by adipogenic human adenovirus Adv36, Arch Virol, 153(11): 2097 – 2102, 2008.
  35. Pasarica M et al: Human adenovirus 36 induces adiposity, increases insulin sensitivity, and alters hypothalamic monoamine in rats, 14(11): 1905 – 1913, 2006.
  36. Powledge TM: Is obesity an infectious disease? Lancet Infect Dis, 4: 599, 2004.
  37. Wigand R et al: New human adenovirus (candidate adenovirus 36), a novel member of subgroup D, Arch Virol, 64: 225 – 233, 1980.
  38. Almgren M et al: Adenovirus-36 is associated with obesity in children and adults in Sweden as determined by rapid ELISA, PloS One, 7: e41652, 2012.
  39. Salehian et al: Adenovirus 36 DNA in adipose tissue of patient with unusual visceral obesity, Emerg Infect Dis, 16(5): 850 – 2, 2010.
  40. Trovato GM et al: Human obesity relationship with Ad36 adenovirus and insulin resistance, Int J Obes (Lond), 33: 1402 – 1409, 2009.
  41. Trovato GM et al: AD36 adipogenic adenovirus in human non-alcoholic fatty liver disease, Liver Int, 30: 184 – 190, 2010.
  42. Trovato GM et al: Adenovirus-36 seropositivity enhances effects of nutritional intervention on obesity, bright liver, and insulin resistance, Dig Dis Sci, 57: 535 – 544, 2012.
  43. Tosh AK et al: Adenovirus-36 antibody status & BMI comparison among obese Missouri adolescents, Mo Med, 109(5): 402 – 3, 2012 (Abstract).
  44. Atkinsom RL et al: Human adenovirus-36 is associated with increased body weight and paradoxical reduction of serum lipids, Int J Obes (Lond), 29: 281 – 286, 2005.
  45. Atkinson RL et al: Human adenovirus-36 antibody status is associated with obesity in children, Int J Pediatr Obes, 5(2): 157 – 160, 2010.
  46. Na HN et al: Association of human adenovirus-36 in overweight Korean adults, Int J Obes (Lond), 36: 281 – 285, 2012.
  47. Na HN et al: Association between human adenovirus-36 and lipid disorders on Korean schoolchildren, Int J Obes (Lond), 34(1): 89 – 93, 2010.
  48. Gabbert C et al: Adenovirus 36 and obesity in children and adolescents, Pediatrics, 126: 721 – 726, 2010.
  49. Parra-Rojas I et al: Adenovirus-36 seropositivity and its relation with obesity and metabolic profile in children, Int J Endocrinol, 2013.
  50. Aldnoon-Hainnerová et al: Clinical and laboratory characteristics of 1179 Czech adolescents evaluated for antibodies to human adenovirus 36, Int J Obes (Lond), 38(2): 285 – 91, 2014.
  51. Raben A et al: Minor role of human adenovirus 36 in the obesity epidemic in Denmark, Int J Obes (Lond), 25(Suppl.2): S46, 2001.
  52. Broderick MP et al: Adenovirus 36 seropositivity is strongly associated with race and gender, but not obesity, among US military personnel, Int J Obes (Lond), 34(2): 302 – 308, 2010.
  53. Goosens VJ et al: Lack of evidence for the role of human adenovirus-36 in obesity in a European cohort, Obesity (Silver Spring), 19: 220 – 221, 2011.
  54. Atkinson RL: Prevalence of infection with adenovirus-36 in Belgium and Holland and association with obesity, Obesity (Silver Spring), 19: 2, 2011 (Letter to editor).
  55. Atkinson RL: Human adenovirus-36 and childhood obesity, Int J Pediatr Obes, 6 Suppl 1: 2 – 6, 2011.
  56. Shang Q et al: Serological data analyses show that adenovirus 36 infection is associated with obesity: A meta-analysis involving 5739 subjects, Obesity (Silver Spring), 22(3): 895 – 890, 2014.
  57. Yamada T et al: Association of adenovirus 36 infection with obesity and metabolic markers in humans: a meta-analysis of observational studies, PloS One, 7: e42031, 2012.
  58. (58)  Genoni G et al: Obesity and infection: two sides of one coin, Eur J Pediatr, 173(1): 25 – 32, 2014.
  59. Hur SJ et al: Effect of adenovirus and influenza virus infection on obesity, Life Sci, 93(16): 531 – 5, 2013.
  60. Lin WY et al: Long-term changes in adiposity and glycemic control are associated with past adenovirus infection, Diabetes Care, 36: 701 – 707, 2013.
  61. Vander Wal JS et al: An observational study of the association between adenovirus 36 antibody status and weight loss among youth, Obes Fact, 6(3): 269 – 78, 2013.
  62. Wang ZQ et al: Gene expression profile in human skeletal muscle cells infected with human adenovirus type 36, J Med Virol, 84(8): 1254 – 66, 2012.
  63. Pasarica M et al: Adipogenic human adenovirus 36 induces commitment, differentiation, and lipid accumulation in human adipose-derived stem cells, Stem Cells, 26(4): 969 – 978, 2008.
  64. Na HN et al: Novel genes and cellular pathways related to infection with adenovirus-36 as an obesity agent in human mesenchymal stem cells, Int J Obes (Lond), 36: 195 – 200, 2012.
  65. Rogers PM et al: Human adenovirus Ad-36 induces adipogenesis via its E4 orf-1 gene, Int J Obes (Lond), 32(3): 397 – 406, 2008.
  66. Rathod M et al: Viral mRNA expression but not DNA replication is required for lipogenic effect of human adenovirus Ad-36 in preadipocytes, Int J Obes (Lond), 31: 78 – 86, 2007.
  67. Vangipuram SD et al: A human adenovirus enhances preadipocytes differentiation, Obes Res, 12(5): 770 – 777, 2004.
  68. Rogers PM et al: Metabolically favorable remodeling of human adipose tissue by human adenovirus type 36, Diabetes, 57: 2321 – 2331, 2008.
  69. Rathod M et al: Adipogenic cascade can be induced without adipogenic media by a human adenovirus, Obesity (Silver Spring), 17: 657 – 664, 2009.
  70. Vangipuram SD et al: Adipogenic human adenovirus-36 reduces leptin expression and secretion and increases glucose uptake by fat cells, Int J Obes (Lond), 31: 87 – 96, 2007.
  71. Wang ZQ et al: Human adenovirus 36 decreases fatty acid oxidation and increases de novo lipogenesis in primary cultured human skeletal muscle cells by promoting Cidec/FSP27 expression, Int J Obes (Lond), 34: 1355 – 1364, 2010.
  72. Bouwman JJ et al: Infection-induced inflammatory response of adipocytes in vitro, Int J Obes (Lond), 34: 1355 – 1364, 2008.
  73. Na HN et al: Adenovirus 36 as an obesity agent maintains the obesity state by increasing MCP-1 and inducing inflammation, J Infect Disease, 205: 914 – 922, 2012.
  74. Na HN et al: Reduction of adenovirus 36-induced obesity and inflammation via the use of mulberry extract, Microbiol Immunol, 2 March, 2014.
  75. Na HN et al: Prophylactic and therapeutic vaccines for obesity, Clin Exp Vaccine Res, 3(1): 37 – 41, 2014.
  76. Arnold J et al: Genomic characterization of human adenovirus 36, a putative obesity agent, Virus Res, 149(2): 152 – 161, 2010.
  77. Nam JH et al: Genomic stability of adipogenic human adenovirus 36, Int J Obes (Lond): 38(2): 321 – 4, 2014.
  78. Na HN & Nam JH: Proof-of-concept for a virus-induced obesity vaccine; vaccination against the agent adenovirus 36, Int J Obes (Lond), 11 March, 2014.
  79. Esposito S et al: Adenovirus 36 infection and obesity, Journal of clinical virology, 55: 95 – 100, 2012.
  80. Dubuisson O et al: PPAR-gamma-independent increase in glucose uptake and adiponectin abundance in fat cells, Endocrinology, 152: 3648 – 3660, 2011.
  81. Wang ZG et al: Human adenovirus type 36 enhances glucose uptake in diabetic and nondiabetic human skeletal muscle independent of insulin signaling, Diabetes, 57(7): 1805 – 1813, 2008.
  82. Krishnapuram R et al: Template to improve glycemic control without reducing adiposity or dietary fat, Am J Physiol Endocrinol Metab, 300: E779 – E789, 2011.
  83. Thai M et al: Adenovirus E4ORF1-Induced MYC Activation Promotes Host Cell Anabolic Glucose Metabolism and Virus Replication, Cell Metabolism, 19(4): 694 – 701, 2014.
  84. Shigeki J et al: Metabolism goes viral, Cell Metabolism, 1 April, 2014 (Preview).
  85. Wang CM & Kaltenboeck, B: Exacerbation of chronic inflammatory diseases by infectious agents: Fact or fiction?, World J Diabetes, 1(2): 27 – 35, 2010.
  86. Dhurandhar EJ et al: E4orf1: A novel ligand that improves glucose disposal in cell culture, PloS One, 6(8) :e23394, 2011.
  87. Dhurandhar EJ et al: E4orf1 improves lipid and glucose metabolism in hepatocytes: A template to improve steatosis and hyperglycemia, PloS One, 7(10): e47813, 2012.